一個國際研究團(tuán)隊在分子水平上發(fā)現(xiàn)了一種破壞性機(jī)制，該機(jī)制會導(dǎo)致一種名為瘦素抵抗的與肥胖相關(guān)的現(xiàn)象。
他們發(fā)現(xiàn)，喂食高脂肪飲食的小鼠會誘導(dǎo)下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生更多的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2），而這種酶會切割神經(jīng)元細(xì)胞表面的瘦素受體。這會阻止瘦素與受體結(jié)合，讓神經(jīng)元無法釋放“我已吃飽”的信號，反而一直在喊“餓”。進(jìn)食的行為無法適時停止，從而導(dǎo)致越吃越多，越吃越胖。
圖片來源：University of California San Diego
這種破壞性分子機(jī)制是第一次被觀察到?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MMP-2被阻斷時，瘦素仍然可以與受體結(jié)合，并釋放飽腹感信號。他們希望，在未來，臨床醫(yī)生們可以通過阻斷MMP-2的方法來治療人體瘦素抵抗。他們還有證據(jù)表明，這些發(fā)現(xiàn)的適用的范圍更廣。
研究第一作者，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程系的科學(xué)家Rafi Mazor說：“我們?yōu)榇x疾病開辟了一個新的研究領(lǐng)域。除了瘦素及其受體之外，我們需要弄清楚還有哪些途徑會經(jīng)歷這種破壞性的過程，以及會造成什么樣的后果?！?/span>
該研究團(tuán)隊除了Mazor外，還包括來自加州大學(xué)圣地亞哥分校、Salk生物研究所、以色列特拉維夫大學(xué)和澳大利亞莫納什大學(xué)的研究人員。這項研究成果于8月23日發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊上。
雖然很多其他的研究都關(guān)注于抑制瘦素作用的途徑，但在加州大學(xué)圣地亞哥生物工程學(xué)教授Geert Schmid-Schonbein的帶領(lǐng)下，Mazor及其同事決定研究大腦本身的瘦素受體。
Mazor說：“我們的假設(shè)是，一種能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)分解為氨基酸和多肽的酶會切割細(xì)胞膜受體并導(dǎo)致功能異常?！?/span>
他和同事們正在呼吁進(jìn)行一項大規(guī)模的臨床試驗來驗證MMP-2抑制劑是否能夠幫助人們減肥。處于超重早期階段的人，其體內(nèi)可能正在經(jīng)歷瘦素受體切割，但是他們的神經(jīng)通路仍然是完好無損的。受體是能夠再生，但是不知道可以達(dá)到什么樣的程度。
Schmid-Schonbein說：“當(dāng)我們阻斷導(dǎo)致受體不發(fā)出信號的蛋白酶時，就可以對組織進(jìn)行治療?！?/span>
瘦素分子由白色脂肪在進(jìn)食期間釋放。他們會通過血液進(jìn)入大腦，尤其是下丘腦，瘦素分子會在這里刺激神經(jīng)受體，發(fā)出“我已吃飽”的信號。肥胖的人血液中通常含有大量瘦素，但是卻無法發(fā)出飽腹感信號。
瘦素抵抗是已知與肥胖相關(guān)的過程，但其發(fā)生的分子機(jī)制尚不清楚。
研究人員首先測試了肥胖小鼠大腦組織中的蛋白酶活性。他們通過這種方式發(fā)現(xiàn)了MMP-2，他們懷疑MMP-2這種酶破壞了瘦素受體。Mazor及其同事隨后開發(fā)出一種標(biāo)記瘦素受體的方法，以確定到底發(fā)生了什么。他們觀察到，MMP-2確實在破壞受體，這會使受體失去發(fā)出信號的能力。之后，研究人員使用重組蛋白驗證MMP-2酶是否真的切割了瘦素受體。他們還培養(yǎng)了來自小鼠大腦細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)MMP-2酶存在的時候受體確實被切割了。
研究人員通過基因手段使一些小鼠無法產(chǎn)生MMP-2酶。盡管這些小鼠仍然被喂食了高脂肪飲食，但是它們體重并沒有增加很多，而且瘦素受體也沒受影響。同時，喂食同樣高脂肪飲食但是能產(chǎn)生MMP-2酶的小鼠體重卻增加很多，瘦素受體也被切割。
從長遠(yuǎn)來看，研究人員的目標(biāo)是設(shè)計一種抑制劑來抑制Mmp-2的活性或者M(jìn)mp-2的激活途徑。接下來的工作包括確認(rèn)在人腦細(xì)胞中發(fā)生相同的機(jī)制。Mazor補(bǔ)充說：“在未來，我們將弄清楚為什么蛋白酶會被激活，到底是什么激活了蛋白酶，以及如何阻止它激活?！?Mazor和他的團(tuán)隊認(rèn)為，其他的細(xì)胞膜受體也可能被相同的方式破壞。他說：“為了理解高脂肪飲食對受體的破壞以及細(xì)胞功能損失的影響，我們還需要大量的研究工作要做。”
