作者：風濕免疫科李娟
繼去年給大家說了風濕免疫病患者特殊時期用藥之“孕產婦及男性備孕期風濕相關藥物的應用”之后，本期想和大家說說應用疫苗時及手術時風濕免疫病相關藥物的應用與調整情況。
1、為最大限度的提高疫苗的免疫原性及有效性，疫苗應用時風濕病相關的藥是否需要調整以及怎樣調整呢？
首先我們認識下風濕免疫科常用的藥物、疫苗（減毒活疫苗及非減毒活疫苗）及相關疾?。ū?）：
藥物 | 疫苗 | 風濕和肌肉骨骼疾病 |
免疫抑制劑 | 非免疫制劑 | 非減毒活疫苗 | 減毒活疫苗 |
|
糖皮質激素 潑尼松 甲潑尼龍 地塞米松 氫化可的松 | 羥氯喹 柳氮磺吡啶 秋水仙堿 阿普斯特 狄諾塞麥 IVIG | 季節(jié)性流感 標準劑量、高劑量、佐劑
肺炎鏈球菌 PPSV23、PCV13
其他 乙型流感嗜血桿菌 甲型肝炎 乙型肝炎 HPV 滅活脊髓灰質炎 乙型腦膜炎球菌 ACWY腦膜炎球菌 破傷風類毒素/Td/Tdap 傷寒（注射） 帶狀皰疹亞基 | 流感（鼻內） MMR 輪狀病毒（口服） 水痘 黃熱病 帶狀皰疹 | 炎癥性關節(jié)病
類風濕關節(jié)炎 銀屑病關節(jié)炎 強直性脊柱炎 脊柱炎 脊髓炎相關性關節(jié)炎 IBD相關性關節(jié)炎 幼年特發(fā)性關節(jié)炎 |
傳統(tǒng)免疫抑制劑 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 霉酚酸 鈣調磷酸酶抑制劑 （環(huán)孢素、他克莫司、Voclosporin） 環(huán)磷酰胺 | |
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| 結締組織病
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征 系統(tǒng)性硬化癥 特發(fā)性炎性肌病 混合型結締組織病 未分化結締組織病 抗磷脂綜合征 |
生物制劑免疫抑制劑 TNF抑制劑（依那西普、阿達木單抗、賽托珠單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗） IL-6R抑制劑（托珠單抗、sarilumab） IL-17抑制劑（司庫奇優(yōu)單抗、依庫珠單抗） IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗） IL-23抑制劑（guselkumab、tidrakizumab、risankizumab） IL-1抑制劑（阿那白滯素、卡那單抗、rilonacept） T細胞共刺激抑制劑（阿巴西普） B細胞消耗劑（利妥昔單抗、奧克雷單抗、obinutuzumab） BLyS/BAFF（貝利尤單抗、阿巴西普） 干擾素受體抑制劑（anifrolumab） | |
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| 血管炎
肉芽腫性多血管炎 顯微鏡下多血管炎 嗜酸性肉芽腫性多血管炎 巨細胞動脈炎 結節(jié)性多動脈炎 大動脈炎 冷球蛋白血癥性血管炎 復發(fā)性多軟骨炎 白塞病 川崎病 IgA血管炎 原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管炎 Goodpasture綜合征 Cogan綜合征 皮膚小血管炎 類風濕血管炎 蕁麻疹樣血管炎 |
靶向免疫抑制劑 JAK抑制劑（托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、filgotinib、ruxolitinib） | |
|
| 其他炎癥性疾病
結節(jié)病 成人still病 風濕性多肌痛 痛風 假性痛風 IgG4相關性疾病 |
表1：指導范圍。MMR=麻疹、腮腺炎和風疹（疫苗）；PPSV23=肺炎球菌多糖疫苗；PCV13=肺炎球菌結合疫苗；IVIG=靜脈注射免疫球蛋白；IBD=炎癥性腸??；TNF=腫瘤壞死因子；IL-6R=白細胞介素-6受體；BLyS=B淋巴細胞刺激物
1.1、風濕免疫病患者應用相關藥物后免疫力相對低下，容易出現(xiàn)感染，對于流感、肺炎、帶狀皰疹、HPV疫苗的接種我們是如下推薦的（表2）：
疫苗 | 適應癥 |
流感疫苗接種 | 對于≥年齡65歲和18歲<年齡＜65歲的正在服用免疫抑制藥物的患者，有條件地推薦接種大劑量或佐劑流感疫苗，而非常規(guī)劑量流感疫苗。 |
肺炎球菌疫苗接種 | 對于正在服用免疫抑制藥物、年齡<65歲的RMD患者，強烈建議接種肺炎球菌疫苗。 |
重組水痘-帶狀皰疹病毒（RZV）疫苗接種 | 對于年齡>18歲且正在服用免疫抑制藥物的RMD患者，強烈建議接種RZV疫苗。 |
人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種 | 對于26歲<年齡<45歲的RMD患者，如果正在服用免疫抑制藥物，并且以前沒有接種過疫苗，有條件地建議接種HPV疫苗。 |
表2：風濕性及肌肉骨骼疾病患者應用疫苗推薦
1.2、為達到非減毒活疫苗的最大效用，我們所使用的免疫抑制劑及激素具體是怎樣調整的呢？（表3及表4）
藥物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
甲氨蝶呤 | 接種后推遲2周使用藥物 | 繼續(xù)使用藥物 |
利妥昔單抗 | 繼續(xù)使用藥物 | 在下一次使用前接種疫苗，接種后至少推遲2周使用 |
除甲氨蝶呤和利妥昔單抗外的免疫抑制劑 | 繼續(xù)使用藥物 | 繼續(xù)使用藥物 |
表3：非減毒活疫苗應用時的藥物管理
藥物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
潑尼松≤10mg/d | 給予疫苗 | 給予疫苗 |
10mg＜潑尼松＜20mg | 給予疫苗 | 給予疫苗 |
潑尼松≥20mg/d | 給予疫苗 | 延遲 |
表4：無論疾病活動與否，服用糖皮質激素的患者是否給予或推遲非減毒活疫苗
需要告訴大家的是：無論疾病活動與否，建議應用非減毒活疫苗。
1.3、非減毒活疫苗可以打，那減毒活疫苗對RMD（風濕性和肌肉骨骼疾病）的患者是否就不適應了呢？具體建議如下表（表5）：
藥物 | 接種減毒活疫苗前停用時間 | 接種減毒活疫苗后停用時間 |
糖皮質激素 | 4周 | 4周 |
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤 | 4周 | 4周 |
來氟米特、嗎替麥考酚酯、鈣調神經磷酸酶抑制劑、口服環(huán)磷酰胺 | 4周 | 4周 |
JAK抑制劑 | 1周 | 4周 |
TNF、IL-17、IL-12/23、IL-23、BAFF/BLyS抑制劑 | 1個給藥間隔 | 4周 |
IL-6通路抑制劑 | 1個給藥間隔 | 4周 |
IL-1抑制劑（阿那白滯素、Rilonacept、卡那單抗） | 1個給藥間隔 | 4周 |
阿巴西普 | 1個給藥間隔 | 4周 |
Anifrolumab | 1個給藥間隔 | 4周 |
靜脈注射環(huán)磷酰胺 | 1個給藥間隔 | 4周 |
利妥昔單抗 | 6個月 | 4周 |
靜注人免疫球蛋白 300-400mg/kg 1000mg/kg 2000mg/kg | 8個月 10個月 11個月 | 4周 4周 4周 |
表5：減毒活疫苗接種時的風濕病相關藥物的管理
對于口服脊髓灰質炎、口服傷寒和流感減毒活疫苗等，如有滅活替代疫苗，可以安全地給予服用免疫抑制藥物的RMD患者。
1.4、孕期使用能夠通過胎盤的藥物對新生兒疫苗接種是有影響的，那對于孕中晚期在宮內暴露于生物DMARDs（改善病情抗風濕藥）的嬰兒何時應接種輪狀病毒呢？（表6）
對于懷孕中和/或晚期暴露于TNF抑制劑的新生兒/嬰兒，有條件地建議在出生后頭6個月內接種輪狀病毒減毒活疫苗。
孕期中和/或晚期暴露于利妥昔單抗的新生兒/嬰兒，有條件地建議將減毒輪狀病毒活疫苗推遲到>6個月大。
妊娠中晚期的產前藥物暴露 | 在出生后的6個月內 | 6個月后 |
TNF抑制劑 | 注射輪狀病毒疫苗 | - |
利妥昔單抗 | 不注射 | 注射輪狀病毒疫苗 |
表6何時給子宮內暴露于免疫抑制藥物的嬰兒接種減毒輪狀病毒疫苗
2、對于風濕免疫病患者需進行髖關節(jié)置換術、膝關節(jié)置換術時，我們的藥是否需要調整呢？（表7）
DMARDs:圍手術期可繼續(xù)使用的藥物 | 給藥頻率 | 繼續(xù)使用/停用 |
|---|
甲氨蝶呤 | 每周1次 | 繼續(xù)使用 |
柳氮磺吡啶 | 每天1~2次 | 繼續(xù)使用 |
羥氯喹 | 每天1~2次 | 繼續(xù)使用 |
來氟米特 | 每天1次 | 繼續(xù)使用 |
阿普斯特 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
生物制劑（手術前停用此類藥物，并在用藥周期的末尾開展手術。手術后至少14 d，在無刀口愈合、手術部位感染或全身感染問題時方可恢復此類藥物的使用） | 用藥間隔 | 安排手術的日程（相對于最后1劑藥物） |
阿達木單抗 | 每2周1次 | 第3周 |
依那西普 | 每周1次或2次 | 第2周 |
戈利木單抗 | 每4周1次（皮下）或 每8周1次（靜脈） | 第5周 第9周 |
英夫利西單抗 | 每4、6、8周1次 | 第5、7、9周 |
阿巴西普 | 每月1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
賽妥珠單抗 | 每2或4周1次 | 第3或5周 |
利妥昔單抗 | 2劑間隔2周，每4~6個月1次 | 第7個月 |
托珠單抗 | 每周1次（皮下）或 每4周1次（靜脈） | 第2周 第5周 |
阿那白滯素 | 每天1次 | 第2天 |
蘇金/司庫奇尤單抗 | 每4周1次 | 第5周 |
優(yōu)特克/烏司奴單抗 | 每12周1次 | 第13周 |
依奇珠單抗 | 每4周1次 | 第5周 |
古塞庫單抗 | 每8周1次 | 第9周 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
托法替布（手術前7 d停用） | 每天1次或2次 | 最后1劑后7 d |
巴瑞替尼 | 每日1次 | 第4天 |
烏帕替尼 | 每日1次 | 第4天 |
治療重型SLE特異性藥物（圍手術期繼續(xù)使用這些藥物） | 用藥間隔 | 繼續(xù)使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 繼續(xù)使用 |
環(huán)孢素 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
他克莫司 | 每天2次（靜脈或口服） | 繼續(xù)使用 |
利妥昔單抗 | 每4~6個月1次 | 第4-6個月 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第4周手術 維持 |
阿尼魯單抗 | 每4周1次 | 第4周手術 |
伏環(huán)孢素 | 每日2次 | 維持 |
非重型SLE（手術前1周停用這些藥物） | 用藥間隔 | 繼續(xù)使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 停用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 停用 |
環(huán)孢素 | 每天2次 | 停用 |
他克莫司 | 每天2次（靜脈輸液或口服） | 停用 |
利妥昔單抗 | 每4~6個月1次 | 第7個月 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
表7：髖/膝關節(jié)置換術時風濕免疫相關藥物的應用
3、對于產科經常咨詢的分娩（自然分娩及剖宮產）的患者，激素是怎樣調整呢？
對于自然分娩的患者，在原使用糖皮質激素的基礎上，在產程啟動時靜脈輸注氫化可的松25mg，次日恢復原口服劑量。對于剖宮產手術的患者，在原使用糖皮質激素的基礎上，在術中靜脈輸注氫化可的松50-75mg，術后第1天使用氫化可的松20mg，每8小時1次，術后第2天恢復原口服劑量。
本次的分享就到這里了，因為其中涉及的藥物、疫苗、手術比較廣泛及專業(yè)，且某些新藥的證據(jù)還不是很充分，希望風濕免疫病患者遇到應用疫苗、手術的情況時及時相應科室就近就診，期間我們也會和兄弟科室一道為您提供診治。
參考文獻：
1、2022年風濕性和肌肉骨骼疾病疫苗接種指南（美國風濕病學會）
2、2022年風濕性疾病患者擇期全髖或全膝關節(jié)置換術圍手術期抗風濕類藥物管理指南(美國風濕病學會/美國髖關節(jié)和膝關節(jié)外科醫(yī)師協(xié)會)
3、風濕性疾病患者圍妊娠期用藥使用規(guī)范（2021）
