什么是靶向治療？
靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段）。可設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。
靶向藥物的作用包括：
1.阻止或關(guān)閉指揮癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的化學(xué)信號(hào)；
2.改變癌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，從而使癌細(xì)胞死亡；阻止生成供養(yǎng)癌細(xì)胞的新血管;激發(fā)免疫系統(tǒng)，以殺死癌細(xì)胞；
3.攜帶毒素，殺死癌細(xì)胞，但不傷害正常細(xì)胞
肺癌常見的基因突變
一、EGFR突變
一代靶向藥：代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，是可逆的。
吉非替尼適應(yīng)癥：可用于一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者，該類患者腫瘤具有特定類型的表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 基因突變。吉非替尼對(duì) EGFR 外顯子 19 缺失和外顯子 21（L858R）取代突變患者敏感。不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、瘙癢、皮膚干燥和、痤瘡、食欲減退等。（國(guó)產(chǎn)吉非替尼2016 年上市，基本用法情況同易瑞沙）
厄洛替尼適應(yīng)癥：有表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFR 19 號(hào)外顯子缺失或 21 號(hào)外顯子（L858R）突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線用藥；或晚期非小細(xì)胞肺癌首次化療無效后；或作為晚期非小細(xì)胞肺癌穩(wěn)定期的維持用藥（4 個(gè)療程的含鉑化療方案后）。不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、瘙癢、皮膚干燥和、痤瘡、食欲減退等。
?？颂婺?/span>適應(yīng)癥：用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。試用于治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。不推薦本品用于 EGFR 野生型非小細(xì)胞肺癌患者。不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、ALT 和AST 升高、惡心等。
二代靶向藥：代表藥物主要有阿法替尼和達(dá)克替尼，特點(diǎn)是與 EGFR 靶點(diǎn)的結(jié)合是不可逆的，永久性地鎖住靶點(diǎn)。
阿法替尼適應(yīng)癥：具有表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 ，既往未接受過 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療。含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌。不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。
達(dá)克替尼適應(yīng)癥：用于 19dDel 和 21-L858R 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是（發(fā)病率 > 20%）腹瀉，皮疹，甲溝炎，口腔炎，食欲減退，皮膚干燥，體重減輕，脫發(fā)，咳嗽和瘙癢。
三代靶向藥：代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。
三代使用一、二代 EGFR-TKI 一段時(shí)間后，往往會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，其中最主要的原因是 EGFR 基因上發(fā)生 T790M 突變，而三代藥物如奧希替尼可以克服 T790M 導(dǎo)致的耐藥。另外奧希替尼對(duì)一、二代 EGFR-TKI 的敏感位點(diǎn)也同樣有效。
奧希替尼適應(yīng)癥：適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌 成人患者的治療。2021 年首版 NCCN 指南對(duì) IB～I(xiàn)IIB 期 EGFR 陽性 非小細(xì)胞肺癌患者（接受過輔助化療或不適合含鉑雙藥輔助化療）給予奧希替尼輔助靶向治療。不良反應(yīng)：最常見不良事件為腹瀉 (42%)、皮疹 (41%)、皮膚干燥 (31%) 和指 (趾) 甲毒性 (25%)。
阿美替尼適應(yīng)癥：本品適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、瘙癢、皮疹、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。
二、ALK基因重排
第一代TKI：代表藥物克唑替尼，是一種針對(duì)ALK、MET及ROS1基因重 排的酪氨酸激酶抑制劑
克唑替尼適應(yīng)癥：ALK陽性局部晚期或晚期的非小細(xì)胞肺癌，ROS1陽性晚期的非小細(xì)胞肺癌。不良反應(yīng)：主要為腹瀉、惡心 、嘔 吐、便秘和疲勞 。ALT和AST異常發(fā)生率也較高，而間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為2.4%。
第二代TKI：代表藥物阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼
阿來替尼適應(yīng)癥：接受過克唑替尼晚期非小細(xì)胞肺癌，ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療，不良反應(yīng)：乏力、水腫、肝毒性、肌肉疼痛、心率失常等塞瑞替尼：適應(yīng)癥同上，不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、肝毒性、間質(zhì)性肺炎、心率失常、高血糖等；
色瑞替尼適應(yīng)癥：接受過克唑替尼晚期非小細(xì)胞肺癌，ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療；不良反應(yīng)主要為腹瀉、惡心、厭食癥和嘔吐，與克唑替尼相比，不良反應(yīng)更明顯
布加替尼：適應(yīng)癥同上，不良反應(yīng)：主要是胃腸道癥狀、血肌酸激酶 水平升高和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（>25%）。
第三代TKI：勞拉替尼（擁有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力）
勞拉替尼適應(yīng)癥：至少一種ALK抑制劑治療進(jìn)展的ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。不良反應(yīng)：勞拉替尼安全性能較好，相關(guān)不良反應(yīng)主要是高膽固醇血癥，甘油三酯血癥，水腫和周圍神經(jīng)病變。
肺癌的基因突變有很多種，檢測(cè)結(jié)果提示有基因突變的，應(yīng)及時(shí)和主管醫(yī)生溝通，醫(yī)生制定合理的治療方案，患者堅(jiān)持合理規(guī)范的治療并定期復(fù)查。
作者：腫瘤科一病區(qū) 曹非
