對(duì)于許多病人來(lái)說(shuō)，肺癌的靶向治療并不陌生，但對(duì)大多數(shù)中國(guó)的老百姓來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)新的話題，許多人了解化療與放療對(duì)腫瘤的治療作用，但對(duì)靶向治療來(lái)說(shuō)不是十分了解，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)有病亂投醫(yī),亂吃藥的現(xiàn)象。下面就國(guó)內(nèi)的肺癌靶向治療主要應(yīng)用的三類藥物：酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和多靶點(diǎn)藥物做一簡(jiǎn)單的介紹,目的是使我們的病人對(duì)靶向治療的藥物有一個(gè)正確的認(rèn)識(shí),正確的配合醫(yī)生選擇正確的治療，使病人生活質(zhì)量與生存期最大獲益。
癌細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞
德國(guó)病理學(xué)家維爾嘯說(shuō)過(guò)：“癌是細(xì)胞所發(fā)生的疾病”。癌細(xì)胞是由人體正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)的，在致癌因素的作用下，引起基因的突變這個(gè)變化過(guò)程叫做“癌變”。這個(gè)過(guò)程十分復(fù)雜而漫長(zhǎng)，通常需要十年甚至數(shù)十年的時(shí)間。
基因突變是癌癥的元兇
要破譯癌癥之謎，首先要破譯基因之謎?；蚴怯⑽?/span>gene的音譯。原意是“開(kāi)始”、“生育”的意思。基因具有能儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息將遺傳密碼復(fù)制給下一代的功能。每人都有患癌的可能性，因?yàn)槊總€(gè)人身上都有原癌基因。正常情況下不會(huì)發(fā)揮作用，但，一旦這種原癌基因被化學(xué)毒物或其它原因激活：如精神創(chuàng)傷與情緒抑郁，都會(huì)變成癌基因使人致癌。癌癥既是現(xiàn)代不良生活習(xí)慣誘發(fā)基因突變而導(dǎo)致的生活方式病也是與遺傳相關(guān)的疾病。基因突變是癌癥的元兇，基因突變成為我們體內(nèi)正常工作的信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常的直接原因，使體內(nèi)的正常的細(xì)胞增殖、分化、代謝和防御的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生了“政變”，導(dǎo)致腫瘤的惡性復(fù)制，迅速在人體內(nèi)占有一席之地。
腫瘤與信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常
細(xì)胞內(nèi)存在著由許多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成信息網(wǎng)絡(luò)，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是相互聯(lián)系的，形成一張遍布整個(gè)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)。每個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互聯(lián)系和作用，從而協(xié)調(diào)的對(duì)各種刺激作出迅速而準(zhǔn)確的響應(yīng)，才能因應(yīng)環(huán)境的變化而變化。不同的基因突變決定了不同腫瘤不同個(gè)體信號(hào)傳導(dǎo)異常的不同，決定其特殊的生物學(xué)行為，既是疾病的原因，也在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增殖、浸潤(rùn)、粘附、侵襲、新的腫瘤血管生成，繼而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著作用，同時(shí)決定著腫瘤的發(fā)展速度及對(duì)藥物的敏感性。
腫瘤治療的靶點(diǎn)
在腫瘤發(fā)生過(guò)程中常有多個(gè)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的信號(hào)通路的基因突變，使細(xì)胞無(wú)限制的生長(zhǎng),如:我們熟悉的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在相當(dāng)一部分的人類腫瘤細(xì)胞存在高表達(dá)，且其所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤生長(zhǎng)的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)是新生血管的生成。腫瘤會(huì)刺激血管內(nèi)皮在腫瘤組織中增殖，為其生長(zhǎng)提供所必需的營(yíng)養(yǎng)。選擇關(guān)鍵突變基因或新生血管生成過(guò)程中重要步驟作為靶點(diǎn)來(lái)治療腫瘤，這就是現(xiàn)在的腫瘤治療新方法-——靶向治療。
如何選擇酪氨酸激酶抑制劑類藥物——吉非替尼和厄洛替尼
在非小細(xì)胞肺癌中，很多病人都存在著表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)高表達(dá)，并且腫瘤的生長(zhǎng)依賴著EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路。酪氨酸激酶抑制劑：易瑞沙和特羅凱，能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷EGFR信號(hào)通路，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。此類藥物在東方人群中的生存期和見(jiàn)效率要明顯優(yōu)于西方人群，特別喜歡的一句話“這是上帝送給東方人的禮物”。
研究表明，在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中，有特定的人群，包括女性、腺癌、不吸煙的患者，對(duì)易瑞沙和特羅凱治療的見(jiàn)效率高。而且耐受性較好，副反應(yīng)小，大部分是可以耐受的皮疹和腹瀉。使用方便，每天口服一次。但是價(jià)格較貴，在我國(guó)還是自費(fèi)藥物，沒(méi)有納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。但中華慈善總會(huì)向國(guó)內(nèi)的肺癌患者提供治療6月后免費(fèi)贈(zèng)藥計(jì)劃，對(duì)有效的病人減輕了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
什么情況下選擇吉非替尼和厄洛替尼治療呢？
（1）目前國(guó)內(nèi)肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)二、三線治療方案：
目前認(rèn)為，在初次化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可以選擇二線化療方案進(jìn)行化療，傳統(tǒng)的化療藥見(jiàn)效率與易瑞沙和特羅凱相似。但對(duì)PS評(píng)分（一般狀況較差）尤其和并一些并發(fā)疾病的患者，不能耐受化療的病人就要選擇易瑞沙和特羅凱，對(duì)病人的生活質(zhì)量及生存期會(huì)更獲益。
（2）EGFR抑制劑在一線治療治療中的策略:美國(guó)NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南中明示：在一線治療中對(duì)EGFR基因突變或擴(kuò)增檢測(cè)陽(yáng)性的病人易瑞沙和特羅凱可以聯(lián)合或不聯(lián)合化療。還有研究顯示一線治療病人生存獲益比二、三線更具有優(yōu)勢(shì)，所以目前一些醫(yī)院的研究者嘗試一線的多中心合作，力圖尋找使病人的生存最大化的給藥方式。
（3）另外的策略——為病人爭(zhēng)取更多的治療時(shí)機(jī)
臨床上我們經(jīng)常遇到體質(zhì)較差年紀(jì)較大的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者不能耐受化療，我們采用副作用小的易瑞沙和特羅凱治療，為病人爭(zhēng)取時(shí)間，希望有機(jī)會(huì)得到下一次治療的機(jī)會(huì)。臨床經(jīng)驗(yàn)證明很多病重的肺癌患者經(jīng)過(guò)治療后癥狀改善明顯，腫瘤得到控制，從死亡線上被拉了回來(lái)，生存期得到了延長(zhǎng)，又有機(jī)會(huì)參加二線化療及三線化療，有的很晚期肺癌患者生存期能到一年，兩年，甚至三年。
對(duì)于一、二和三線治療中PS評(píng)分較差的病人，不能耐受化療或不愿意接的病人亦可以首先接受靶向藥物的治療。
（4）對(duì)酪氨酸激酶抑制劑敏感與不敏感人群的預(yù)測(cè)——基因的檢測(cè)（EGFR 突變、EGFR 基因的拷貝數(shù)、K-RAS突變）
研究人員發(fā)現(xiàn)不吸煙與吸煙的肺癌病人可能攜帶兩種遺傳突變中的一種。一類是有關(guān)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變，主要發(fā)生在腺癌、不吸煙，而且女性患者攜帶這種突變的可能性比男性高。這些突變能夠增加病人對(duì)易瑞沙和特羅凱治療的高度敏感性。這也說(shuō)明了為什么亞裔人群對(duì)易瑞沙和特羅凱對(duì)治療的有效性高于白種人的主要原因之一是亞裔人種的EGFR突變率高于白種人。10-15％的肺癌中發(fā)現(xiàn)了EGFR信號(hào)通路中的一種基因KRAS的突變，但是在有EGFR突變的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種基因的突變，多見(jiàn)于男性、白種人和吸煙的病人。所以對(duì)吸煙與不吸煙人群的癌癥形成途徑可能不同。但所有的情況都不是100%的，曾有一例男性、吸煙的肺鱗腺癌患者，經(jīng)檢測(cè)存在EGFR基因突變，經(jīng)過(guò)厄羅替尼治療有效。另外由于作用機(jī)制與劑量的不完全相同，在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：厄羅替尼對(duì)男性、吸煙的EGFR突變的人群仍具有較高的見(jiàn)效率。
分子生物學(xué)檢測(cè)EGFR基因突變或擴(kuò)增的患者，對(duì)易瑞沙和特羅凱的治療更有效，能達(dá)到70～80%。我院檢測(cè)EGFR基因突變的突變率為37.3%.有EGFR基因突變的患者接受酪氨酸激酶抑制劑治療的見(jiàn)效率高50%，高于無(wú)突變患者18.9%，但86.4%的病人腫瘤得到控制。
另外的有用的檢測(cè)指標(biāo)是K-Ras基因突變，與EGFR突變不存在于同一個(gè)體中。如果存在K-Ras突變，則不要應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼，這樣的治療是無(wú)效的，而且有可能降低病人的生存時(shí)間。
血管生成抑制劑的選擇
當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)至1～2mm大小后，其繼續(xù)長(zhǎng)大必須依賴于新生血管的生成，而血管生成是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，并由多種血管生成因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控所決定的。那么VEGF 在腫瘤的血管生成上起著關(guān)鍵的作用。以血管表皮生長(zhǎng)因子作為治療靶點(diǎn)，提供了惡性腫瘤治療又一個(gè)新策略。
1、恩度（rh-Endostatin）----重組人血管內(nèi)皮抑制素
我國(guó)自行開(kāi)發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，YH-16）的作用機(jī)理是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。在對(duì)IIIb期或IV期的非小細(xì)胞肺癌患者上市前的研究顯示具有一線治療與化療合用與對(duì)照組相比具有較高的見(jiàn)效率與生存期，目前成為中國(guó)版的NCCN 指南中作為一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但還更多的研究探索正確的給藥方式、給藥方法及給藥時(shí)機(jī)。
根據(jù)以往的治療參加II\\III 期臨床試驗(yàn)與IV臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，總體副作用小，但對(duì)有嚴(yán)重心臟病病史或頑固性高血壓的患者要慎用，在治療期間，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查。
2、貝伐單抗（Avastin）
這是2004年獲FDA批準(zhǔn)，世界上首次上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑。在腫瘤新生血管發(fā)生中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到了關(guān)鍵的作用。隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們找到了藥物，直接作用于腫瘤發(fā)生中關(guān)鍵的突變基因或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子這樣的血管生成關(guān)鍵因子，將它們作為“靶點(diǎn)”，進(jìn)行治療。藥物直接作用于“靶點(diǎn)”，能抑制產(chǎn)生突變的基因，切斷整個(gè)信號(hào)通路，或者抑制腫瘤新生血管，切斷其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),”餓死腫瘤”，使腫瘤的生長(zhǎng)所需要的營(yíng)養(yǎng)得不到供應(yīng)，達(dá)到治療目的。
國(guó)外在結(jié)直腸腫瘤應(yīng)用廣范，目前E4599研究顯示在肺癌一線治療中與化療合用是第一個(gè)具有生存優(yōu)勢(shì)的抗新生血管生成靶向藥物。主要的適用人群：無(wú)咯血、無(wú)正在進(jìn)行中的抗凝治療具有出血傾向、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期非鱗癌患者。對(duì)沒(méi)有愈合的傷口的病人需等傷口愈合后再做治療。對(duì)有胃潰瘍、高血壓、腎功能不全的病人應(yīng)慎用并監(jiān)測(cè)相關(guān)的情況。我院參加的Sail臨床研究顯示13例，主要的高血壓 38.5%，蛋白尿15.4%，鼻出血69.2%，咯血30.8%，血栓栓塞7.7%，頭暈23.1%，唾液增多7.7%，以I、II度為主，有些副作用會(huì)在以后的治療中可能會(huì)累積更多的經(jīng)驗(yàn)，目前即將在國(guó)內(nèi)上市。
多靶點(diǎn)藥物范德他尼（Zactima,ZD6474）
臨床前和臨床研究表明范德他尼（ZD6474）對(duì)甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌有較好療效,日本的一項(xiàng)研究顯示具有較好的臨床效果，見(jiàn)效率高達(dá)44%，令人振奮，且不良反應(yīng)較少.主要適用人群為接受過(guò)化療的二線或三線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼和厄羅替尼治耐藥。目前國(guó)內(nèi)的病人主要通過(guò)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的方式來(lái)接受范德他尼（Zactima,ZD6474）的最前衛(wèi)的治療，我院參加有關(guān)臨床試驗(yàn)兩項(xiàng)的經(jīng)驗(yàn)提示具體數(shù)據(jù)因?yàn)闆](méi)有揭盲，只了解觀察到的副作用：以皮疹為主，副作用小。在中國(guó)還沒(méi)有上市。
范德他尼是一種多靶點(diǎn)藥物，同時(shí)作用于三個(gè)靶點(diǎn)：EGFR \\VEGF\\RET。RET激酶也是腫瘤生長(zhǎng)的重要因子。研究表明控制腫瘤多條信號(hào)表達(dá)藥物的療效優(yōu)于單信號(hào)傳導(dǎo)通道抑制劑，成為目前研究及發(fā)展方向，全世界的研究人員致力于有更多的多靶點(diǎn)同時(shí)阻斷的腫瘤的生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，會(huì)有更多的多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物問(wèn)世。
目前的臨床分期水平上仍不能正確的估計(jì)病人預(yù)后與療效，已知的癌癥大約200余種,每一種腫瘤有不同的基因突變的亞型, 即使是同一種腫瘤、同一病理類型、同一分期的個(gè)體中基因突變的類型都不會(huì)相同，遺傳多態(tài)性在個(gè)體間是存在顯著差別的，可能導(dǎo)致藥物在藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異。藥物基因組學(xué)從基因水平來(lái)揭示差異的遺傳特征，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。
分子的個(gè)體化治療是我們治療的根本方向：根據(jù)機(jī)體本身的遺傳變異，基因突變的情況，有針對(duì)性地選擇特異性靶點(diǎn)的藥物，根據(jù)病人的基本情況，包括合并的基礎(chǔ)疾病，避免藥物的副作用的疊加及特異體質(zhì)對(duì)藥物的不同反應(yīng)對(duì)身體的傷害，并確定最適合病人的用藥種類、用藥方式及用藥劑量，從而使病人生活質(zhì)量與生存期最大獲益，使癌癥成為慢性疾病。
